MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D68B50.2C1B9CE0" Este documento é uma Página da Web de Arquivo Único, também conhecido como Arquivo Web. Se você estiver lendo essa mensagem, o seu navegador ou editor não oferece suporte ao Arquivo Web. Baixe um navegador que ofereça suporte ao Arquivo Web. ------=_NextPart_01D68B50.2C1B9CE0 Content-Location: file:///C:/85899A39/09.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"
DETERMINAÇ&Atil=
de;O
DE CLORIDRATO DE FLUOXETINA EM MEDICAMENTOS POR ESPECTROSCOPIA VIBRACIONAL =
NO
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER
DETERMINATION OF FLUOXETINE HYDROCHLORIDE IN DRUGS BY VIBRATIONAL
SPECTROSCOPY IN INFRARED WITH FOURIER TRANSFORMED
RESUMO
A depressão está atualmente entre as doenças mais
prevalentes do planeta, interferindo drasticamente na qualidade de vida dos
indivíduos. Os medicamentos antidepressivos inibidores da
recaptação da serotonina são bastante eficazes e com b=
aixo
problema de aceitação e extremamente seguros para uso, sendo =
da
linha da frente no tratamento antidepressivo. O amplo uso de cloridrato de
fluoxetina nos últimos anos tem requerido o desenvolvimento de
métodos de análise, e este trabalho propõe avaliar
qualitativamente, através da espectroscopia infravermelha com
Transformada de Fourier (FT-IR), medicamentos de referência,
genéricos e similares com o princípio ativo cloridrato de
fluoxetina, fora e dentro do prazo, para averiguar o grau de
alteração com o decorrer do tempo. Foram confeccionadas 41
pastilhas em KBr e extraídos os espectro=
s na
faixa de 4000 a 700 cm-1, com resolução de 4 cm
Palavras-chave: =
Espectroscopia
infravermelha. Fluoxetina. Inibidor seletivo da recaptação da
Serotonina. Controle de qua=
lidade.
ABSTRACT
Depression is currently among the =
most
prevalent diseases on the planet, drastically affecting the quality of life=
of
individuals. Antidepressant drugs that inhibit serotonin reuptake are quite
effective and have a low acceptance problem and are extremely safe to use,
being at the forefront of antidepressant treatment. The widespread use of
fluoxetine hydrochloride in recent years has required the development of
methods of analysis, and this work proposes to evaluate qualitatively, thro=
ugh
Fourier Transform Infrared spectroscopy (FT-IR), reference drugs, generics =
and
similar with the principle active fluoxetine hydrochloride, outside and wit=
hin
the time limit, to analyze the degree of change over time. 41 KBr tablets were made and the spectra in the range 40=
00 to
700 cm-1 were extracted, with a resolution of 4 cm-1,=
in
transmission mode, with 32 sweeps at a controlled temperature of 18 to 20oC.
Perkin-Elmer's Spectrum GX FT-IR spectrophotometer was used, spectra were
pre-processed with Spectrum 5.2 using baseline corrections, spectral smooth=
ing
using 9-point Savitzky-Golay algorithm a=
nd
normalization. The 1334 cm-1 analytical band, which corresponds =
to
the stretching vibration of the C-F bond, was used to identify the active
principle in commercial drugs and followed up to study the degradation of t=
he
drug over time. The main differences in the infrared spectra of drugs within
and beyond the expiration date were the band intensities. The reduction in
absorptions was observed in all groups analyzed. The results obtained show =
that
the infrared-FTIR spectroscopy technique is feasible for qualitative analys=
is,
as it is a simple, fast, and low-cost technique, generating accurate result=
s.
<= o:p>
Keywords: Infrared
Spectroscopy. Fluoxetine. Selective serotonin reuptake inhibitor. Quality
control.
1 =
INTROD=
UÇÃO
A depressão atualmente está entre as doenças mais prevalentes no planeta (FRIEDRICH, 2017). A qualidade de vida dos indivíduos tem um decaimento drástico, por ser uma doen&ccedi= l;a crônica e que provoca, em muitos casos, a incapacidade (DOOLEY; KUNIK, 2017). A Organização Mundial de Saúde (OMS) indica que 13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos, sendo 2-3% desse total atribuídos a pessoas com transtornos afetivos graves, dos quais 15-30% cometem suicídio ou são potenciais suicidas, que mesmo utilizando terapia medicamentosa, 30% destes pacientes = com o diagnóstico para depressão não respondem à farmacoterapia devido a vários fatores, entre eles, o tempo de latência do medicamento e os seus efeitos adversos, os quais levam inúmeros indivíduos a abandonar o tratamento (WORLD HEALTH ORGANIZATION et al., 2017). O organismo normalmente não é influenciado de maneira destacada= por nenhuma droga antidepressiva, e estas apenas irão corrigir situações de funcionamento anormal (BRAKOWSKI et al., 2017).
Segundo Lochmann e Richardson (2019), os
antidepressivos da recaptação da serotonina (ISRSs)
são medicamentos bastante eficazes, com baixos problemas de
aceitação e extremamente seguros para uso, sendo medicamentos=
da
linha da frente no tratamento antidepressivo, isto levou a torná-los=
os
medicamentos mais comercializados e conhecidos no mundo por meio do Prozac®, confo=
rme
Williams (2018).
O cloridrato de fluoxetina é o protótipo dos fármacos antidepressivos que inibem seletivamen= te a recaptura de serotonina de forma potente, o que resulta uma potencialização da neurotransmissão serotonérgi= ca (PEREIRA; HIROAKI-SATO, 2018). O amplo uso de cloridrato de fluoxetina nos últ= imos anos tem requerido o desenvolvimento de métodos de análise, não somente destinados para o controle de qualidade nas preparações farmacêuticas, mas também para fluídos biológicos (MOREIRA, 2016). Por ser a espectroscopia vibracional no infravermelho uma técnica rápida de ser execut= ada, com alta sensibilidade, muito segura e de baixo custo (DEPCIUCH et al., 2017, LAWSON et al., 2018), esta poderá = ser empregada no controle de qualidade do cloridrato de fluoxetina na indústria farmacêutica, sendo que a capacidade de discriminar diferentes tipos de medicamentos consiste em uma vantagem do FTIR sobre out= ras técnicas (DE ROSSI; DE LIMA, 2019). A indústria farmacêutica é obrigada a realizar vários testes e manter rigoroso controle para garantir e manter a qualidade do medicamento, sendo que essa qualidade não é apen= as consequência comercial, mas também lícita e moral (BRAS= IL, 1976; SCHUTTE et al., 2017).
Segundo Costa e Gomes (2017= ) e Cipriani et a= l. (2018), quando os valores de princípio ativo apresentados pelos medicamentos diferem dos valores esperados, pode ocorrer falta de eficácia farmac= ológica devido a doses menores que as prescritas ou intoxicação devid= o a doses bem maiores que as recomendadas, ocorrendo muitas vezes complicações para manter o paciente aderido ao tratamento. = span>Por apresentar grande potencialidade na caracterização e quantifi= cação de distintos compostos químicos, a espectroscopia no infravermelho alcançou enorme desenvolvimento.
Inicialmente, a técnica de espectroscopia tinha sua utilização reduzida basicamente para identificaç&atild= e;o e quantificação de poucas espécies químicas em casos muito específicos (BALAN et al., 2019). Segundo Kumar et al. (2018), a crescente aplicação da espectroscopia no infravermelho pode beneficiar o controle da qualidade, de= sde a indústria farmacêutica até a petroquímica, poi= s as análises realizadas com a técnica são capazes de afirm= ar a autenticidade, qualidade e características do composto em estudo.
A espectroscopia vibracional no infravermelho ocorre devido à interação da radiação infravermelha com a matéria. Como resultado, ocorre o acoplamento do campo elétri= co oscilante da vibração molecular e o da radiação incidente. A radiação infravermelha converte-se, quando absor= vida por uma molécula, em energia de vibração. As técnicas espectroscópicas infravermelhas têm sido basta= nte usadas em análises farmacêuticas qualitativas e quantitativas, avaliando-se princípios ativos e excipientes para obter as informações dos constituintes. A faixa de maior interesse para identificação e caracterização dos compostos orgânicos situa-se na região de 4000 a 400 cm-1 que corresponde a do infravermelho médio. (SAHAR et al= span>., 2019).
O espectro infravermelho é considerado a impressão digi=
tal
de um composto químico pois cada composto apresenta seu espectro
característico, o que permite identificar a presença de deter=
minados
constituintes. A intensidade de uma banda de absorção é
proporcional à concentração do componente e, juntamente
com a regra de seleção para infravermelho, os seus espectros
podem ser utilizados para quantificação dos constituintes. A
regra de seleção especifica que, para ocorrer atividade de
qualquer modo vibracional no infravermelho, deve apresentar a
variação do momento dipolar durante a vibração =
(LARKIN,
2017).
O uso da espectroscopia vibracional no infravermelho –FTIR <= /i>se destaca por utilizar pequena quantidade de amostra (1,0 mg de amostra para cada pastilha), por pequena geração de resíduos, pela rápida obtenção de espectros e por dispensar o uso de reagentes (DEP= CIUCH et al., 2017).
Este trabalho utiliza espectroscopia no Infravermelho como ferramenta
analítica para identificação dos princípios ati=
vos
nos medicamentos comerciais e acompanhamento da estabilidade dos produtos,
principalmente sua degradação ao decorrer do tempo.
2 =
MATERI=
AIS E
MÉTODOS
O trabalho consiste nas seg=
uintes
etapas principais:
(a) As pastilhas das amostr=
as de
medicamentos comerciais e do princípio ativo de cloridrato de fluoxe=
tina
foram preparadas e obtidos seus espectros infravermelhos no ano de 2009. To=
dos
os medicamentos encontravam-se dentro do prazo de validade. As amostras
analisadas foram divididas nas seguintes categorias: um medicamento da
categoria genérico, quatro medicamentos da categoria similar e um me=
dicamento
do princípio ativo, totalizando 6 amostras.
(b) Após 5 anos, for=
am
analisados os mesmos medicamentos que já se encontravam fora do praz=
o de
validade. Prepararam-se as pastilhas das amostras de medicamentos comerciai=
s e
de princípio ativo de cloridrato de fluoxetina, todos já
vencidos, e obtidos seus espectros infravermelhos no ano de 2014.
(c) Foi adquirido um medica=
mento da
categoria referência para o cloridrato de fluoxetina, no ano de 2014,=
para
o procedimento da escolha da banda analítica para identificaç=
ão
e quantificação do princípio ativo nos medicamentos
comerciais, portanto, um total de 7 amostras foram utilizadas para a
realização desta etapa.
(d) Foram calculadas as
intensidades integradas ou áreas da banda analítica escolhida=
no item
(c) para os medicamentos comerciais e para o princípio ativo, fora e
dentro do prazo, para analisar o grau de alteração com o deco=
rrer
do tempo.
Amostras utilizadas
Princípio ativo - A amostra do princípio ativo do medicamento
cloridrato de fluoxetina foi comprada segundo a legislação
vigente na Portaria 344/98 com procedimentos definidos na literatura (BRASI=
L,
1999; DO et al., 2017), utilizando-se uma RCE (receita de controle especial=
) em
farmácia de manipulação devidamente autorizada a funci=
onar
pela Vigilância Sanitária em Minas Gerais.
Medicamentos de referê=
ncia,
genérico e similar do cloridrato de fluoxetina – Foram adquiridos conforme prevê a
legislação sanitária vigente, em drogarias autorizadas=
a
funcionar pelos órgãos competentes nos estados de MG e RS.
Utilizaram-se, além de princ&iacut=
e;pio
ativo, 6 amostras comerciais sendo uma de referência (adquirida em 20=
14),
uma de genérico e quatro de similares de cloridrato de fluoxetina; t=
odas
na apresentação de 20 mg de princípio ativo. As amostr=
as
foram monitoradas através do número do lote, data de
fabricação e data de validade. Quatro amostras similares fora=
m de
laboratórios diferentes.
=
Pesagem
das amostras comerciais e do princípio ativo – Foi pesada a quantidade de1,0 mg de cada uma das 5 a=
mostras
de medicamentos comerciais (uma de genérico e quatro de similares) e
mais um de princípio ativo, totalizando 6 amostras para posterior
confecção da pastilha com KBr.
Para medicamento de referência, for= am utilizadas as concentrações variadas de 0,6; 0,9; 1,2; 1,5 e = 1,8 mg de amostra em 150 mg de KBr para obtenção da relação de linearidade entre a quantidade da amostra e a intensidade integrada da banda analítica.<= o:p>
=
Confecção
das pastilhas de KBr – As amostras pesadas foram misturadas com 150 mg KBr, maceradas em almofariz de Agar e depois levadas =
para prensa
a vácuo para obtenção de pastilha transparente. As
pastilhas foram preparadas em triplicata totalizando 18 pastilhas. A tabela=
1
mostra a quantidade das amostras, concentração da amostra em =
KBr e número de pastilhas.
Os experimentos se repetiram depois de 4 =
anos,
preparando mais 18 pastilhas com as amostras já vencidas e fora de p=
razo,
totalizando 36 pastilhas.
Acrescentou-se, no trabalho, mais 5 pasti=
lhas
de medicamentos de referência adquirida em 2014. A tabela 2 mostra as
concentrações utilizadas.
Foram preparadas no total 41 pastilhas.
Os espectros foram obtidos utilizando esp=
ectrofotômetro
Spectrum GX FT-IR da Perkin-Elmer.
TABELA 1 - Medicamentos comerciais e princípio=
ativo
utilizados, concentração da amostra em K=
Br
e número de pastilhas.
Amostra =
Quantidade
de KBr (mg)&nbs=
p; Quantidade
amostra (mg) &=
nbsp; Número
de pastilhas
MS1 &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
MS2 &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
MS3 &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
MS4 &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
PA &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
MG1 &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1,0 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 3
|*Legenda: MS1: Medicamento Similar 1; MS2: Medicamento Similar 2; MS3: Medicamento Similar 3; MS4: Medicamento Similar 4; PA: Princípio Ativo; MG1:Medicamento Genérico
TABELA 1I. Medicamento de referência com concentrações diferentes em KBr <= o:p>
Quantidad=
e de
amostra (mg) &=
nbsp; &nbs=
p;
Quantidade de KBr (mg) Número de pastilhas
0,6 &nb=
sp; &=
nbsp; &nbs=
p; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1
0,9 &nb=
sp; &=
nbsp; &nbs=
p; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1
1,2 &nb=
sp; &=
nbsp; &nbs=
p; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1
1,5 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1
1,8 &nb=
sp; &=
nbsp; &nbs=
p; 150 &=
nbsp; &nbs=
p; &=
nbsp; 1
_____________________________________________________________________=
____
Fonte: Os autores
Obtenção dos espectros infravermelhos de fluoxetina
(princípio ativo) e Medicamentos Comerciais
Os
espectros infravermelhos foram obtidos na faixa de 18 a 20 oC.
O espectrofotômetro utilizado foi o Spectrum GX
FT-IR da Perkin-Elmer.
Os espectros em transmitância foram pré-processados com o software Spectrum 5.2, com correções de linha de base e suavização espectral utilizando algoritmo Savitzky-Golay com 9 pontos. Para os espectros em absorbância, foi acrescentada a normalização espectral para realização do cálculo das intensidades integradas.
3 =
RESULT=
ADOS E
DISCUSSÃO
Os espectros do princípio ativo de cloridrato de Fluoxetina de= ntro do prazo foram tratados em transmitância e em absorbância, conf= orme mostrados nas Figuras 1 e 2 respectivamente.
A transmitância é a razão entre a intensidade da = radiação transmitida por uma amostra e a intensidade da radiação incid= ente, e a absorbância é o logaritmo decimal do inverso da transmitância (LARKIN, 2017).
FIGURA 1 - Espectro infravermelho= de fluoxetina dentro do prazo em transmitância.
Fonte: os autores
FIGURA 2 - Espectro infravermelho= de Fluoxetina dentro do prazo em absorbância.
Fonte: os autores
A atribuição vibracional para o cloridrato de fluoxetina baseou-se nas comparações com os compostos semelhantes aprese= ntados na literatura (LARKIN, 2017; DO et = al., 2017).
O espectro no infravermelho de cloridrato de fluoxetina foi dividido = em três regiões sendo a primeira de 4000 a 1700 cm-1, a segunda de 1700 a 1000 cm-1 e a terceira de 1000 a 500 cm-1= . A região de 4000 a 1700 cm-1= sup> corresponde às vibrações de estiramento das ligações de N-H de aminas e C-H dos grupos funcionais –= CH3 e compostos aromáticos (o número de bandas depende do grau de substituição do anel). Encontram-se, também, as bandas= de intensidades fracas que são as de combinações e sobret= ons dos compostos aromáticos. Na figura 1, observa-se uma banda do estiramento da ligação OH estendendo-se de aproximadamente 36= 50 a 3200 cm-1. O seu formato é importante, geralmente intenso= e alargado que sugere a participação de ligação de hidrogênio. Esta banda corresponde aos dois modos vibracionais de estiramentos simétrico e assimétrico da ligação= OH de água, portanto, a presença desta banda é utilizada = como indicador da umidade relativa das amostras.
Na região de 2000 a 1650 cm-1 aparece, para compost=
os
benzênicos, um conjunto de bandas muito fracas de
combinação e harmônicas que pode ser utilizado para o
estudo de padrão de substituição do anel. Estas bandas
são muito fracas observadas na figura (1), dificultando a sua
caracterização.
A região de 1700 a 500 cm-1
é considerada por muitos a região de impressão digital=
, muitos
modos vibracionais sobrepõem produzindo os espectros muito complexos=
e
dificultando a caracterização da presença ou nã=
o de
alguns grupos funcionais.
Na região de 1700 a 1000 cm-1,
encontram-se importantes modos de vibração dos estiramentos da
ligação C-C do anel, das deformações angulares =
no
plano C-H do anel, dos estiramentos das ligações C-O e C-F. As
intensidades, o número e a posição destas bandas depen=
dem
do padrão de substituição. As bandas das
vibrações de estiramento das ligações C-F e C-O
são observadas nesta região sendo mais intensas do espectro de
cloridrato de fluoxetina.
A região de 1000 a 500 cm-1
corresponde às vibrações das deformações
angulares fora do plano da ligação C-H e deformaç&atil=
de;o
do esqueleto do anel. O número de bandas e suas intensidades depende=
m do
número de hidrogênios adjacentes, portanto, algumas vezes s&at=
ilde;o
utilizadas para fins de caracterização do padrão de
substituição do anel.
Procedimento para a escolha =
da
banda analítica para quantificação de princípio
ativo nos medicamentos comerciais e estudo de sua sensibilidade em
função da quantidade variada de princípio ativo em
medicamento de referência
Uma molécula angular constituída de N átomos pos= sui 3N-6 modos vibracionais. Quanto maior o número de átomos, mais complexo se torna o seu espectro infravermelho com o aumento de núme= ro de picos. Quando é analisada uma mistura de vários compostos, surge superposição de bandas muito largas com pouca definição (BARBOSA, 2013).
Sabe-se que a intensidade das bandas se relaciona com a quantidade das amostras. No entanto, a regra de seleção estabelece que deve haver a variação do momento dipolar da ligação durante a vibração para ser ativo no infravermelho (BARBOSA, = 2013). Apesar de técnicas espectroscópicas no infravermelho detectar muitos sinais, nem todas as bandas podem ser utilizadas para quantificar o princípio ativo.
A banda analítica que poderia indicar a relação
entre a quantidade da amostra e a intensidade da banda no espectro
infravermelho é escolhida levando em consideração a
posição e o contorno de bandas. Sua localização
deve estar livre da interferência de outras bandas e seu formato
aproximadamente simétrico e livre de desdobramentos sem
superposição de outros modos vibracionais. Baseados nos espectros de
princípio ativo de cloridrato de fluoxetina foram escolhidas cinco
bandas intensas: 1616 cm-1, 1334 cm-1, 1244 cm-1=
,
1163 cm-1 e 1110 cm-1.
A curva padrão foi construída para escolher uma banda q=
ue
produz um aumento proporcional de intensidade com o aumento da quantidade da
amostra.
A seguir, foram localizadas estas bandas nos medicamentos de
referência.
A Figura 3 mostra o espectro de medicamento de referência com b= andas escolhidas em destaque.
FIGURA 3 - Espectro infravermelho= do medicamento referência em transmitância.
As cinco bandas escolhidas estão presentes nos espectros de princípio ativo e nos de medicamentos de referência indicando a presença do princípio ativo nos medicamentos comerciais. Assi= m os espectros indicam qualitativamente a existência do princípio a= tivo nas suas formulações.
Para estudar a sensibilidade das bandas escolhidas com as quantidades variadas do medicamento de referência, foram escolhidas duas: 1334 e = 1244 cm-1 que se encontram numa região livre das bandas de excipientes. Esta escolha foi justificada pela sua localização numa região relativamente livre de bandas intensas de excipientes e = pela definição no contorno das bandas, geralmente a superposição das bandas, faz com que aumente a largura devido às interações intermoleculares.
Os espectros em absorbância foram utilizados para o cálc= ulo das áreas das bandas centradas em 1334 e 1244 cm-1.
Este estudo é necessário pois, apesar dos excipientes s= erem farmacologicamente inativos usados como coadjuvantes na formulação, os espectros podem mostrar a diferença principalmente em intensidade e nos contorna das bandas pela presenç= a de excipientes.
A Tabela III e as Figur= as 4 e 5 mostram o aumento do valor das áreas com o aumento da quantidade d= e medicamento de referência. Os coeficientes de correlação apresentam valores próximos a uma unidade, comprovando a linearidade da curva. =
TABELA III - Intensidades integra= das (áreas) das bandas de 1334 cm-1 e 1244 cm-1 em função das quantidades variadas do medicamento referênc= ia
Med. Referência/KBr (mg/mg) |
1334 cm-1 |
1244 cm-1 |
0,6/15= 0 |
12,982= |
14,248= |
0,9/15= 0 |
14,680= |
15,527= |
1,2/15= 0 |
16,020= |
16,518= |
1,5/15= 0 |
17,862= |
17,163= |
1,8/15= 0 |
20,367= |
21,610= |
Coefic= iente de correlação, r |
r= 2=3D0,9934 |
r= 2=3D0,9254 |
Fonte: os autores.
A equação da reta ajustada para a banda de 1334 cm=
-1
do medicamento de referência foi de y =3D 9,20 + 5,98 X com r2=
sup> =3D
0,9934 e para a de 1244 cm-1 foi de y =3D 10,47 + 5,45 X com r2
=3D 0,9254. Apesar de duas bandas analisadas apresentarem os valores de
coeficiente linear próximo a 1, a de 1334 cm-1 foi escolh=
ida
como banda analítica pela sua maior intensidade na região cen=
tral
do espectro e pelo melhor ajuste de curvas mostrado nas Figuras 4 e 5.
FIGURA 4 - Gráfico de Área da banda em 1334 cm-1 x quantidade de medicamento referência.
Fonte: os autores.
FIGURA 5 - Gráfico de Área da banda em 1244 cm-1 x quantidade medicamento referência.
Fonte: os autores.
A figura 6 mostra superposição das bandas em 1334 cm
FIGURA 6 - Relação entre a área de banda de 1334 cm-1 = nas diferentes quantidades de fluoxetina no medicamento referência.
Fonte: os autores.
Com os resultados mostrados na figura 6 foi possível afirmar q= ue os lotes dos medicamentos genérico, similares e princípio ati= vo analisados neste trabalho apresentaram uma redução na intensi= dade da banda em 1334 cm-1. Pode-se sugerir a degradação dos medicamentos com o decorrer do tempo.&= nbsp; A interação dos modos vibracionais do princípio ativo e dos excipientes podem produzir superposição de vários componentes alterando o contorno de suas bandas o que pode justificar a porcentagem variada de redução em diferentes medicamentos analisados.
Cálculo da áre=
a da
banda de 1334 cm-1 em medicamentos comerciais e princípio
ativo fluoxetina dentro e fora do prazo da validade
A Tabela IV mostra os valores das áreas para o medicamento genérico, similares e princípio ativo utilizados no estudo. I= nicialmente, os espectros foram obtidos em 2009 quando os medicamentos se encontravam de= ntro do prazo de validade e posteriormente em 2014 quando os medicamentos j&aacu= te; apresentavam vencidos.
TABELA IV - Áreas calculad= as da banda em 1334 cm-1 nos medicamentos comerciais e princípio ativo.
Medicamento* |
Data Validade |
Amostra no prazo validade |
Amostra fora do prazo de validade |
MS1 |
05/2012 |
35,8525 |
31,2142 |
MS2 |
06/2011 |
32,8859 |
31,5687 |
MS3 |
04/2011 |
28,6788 |
26,4286 |
MS4 |
08/2010 |
38,4776 |
34,8854 |
aaPA |
02/2011 |
26,8528 |
23,9877 |
MG1 |
09/2011 |
33,0209 |
28,5036 |
|
|
|
|
Fonte: os autores.
|*Legenda: MS1: Medicamento Similar 1; MS2: Medicamento Similar 2; MS3: Medicamento Similar 3; MS4: Medicamento Similar 4; PA: Princípio Ativo; MG1:Medicamento Genérico
Os espectros dos medicamentos similares, princípio ativo e do genérico podem ser observadas nas Figuras 7, 8, 9, 10, 11 e 12.
As principais diferenças nos espectros infravermelhos dos medicamentos dentro e fora do prazo de validade são as intensidades = das bandas. A redução das absorções é observ= ada em todos os espectros de 7 a 12. Nos espectros de princípio ativo, da figura 12, a diferença é menor e difícil de ser observ= ado por inspeção visual. Deve-se recorrer por métodos matemáticos. Nos medicamentos comerciais esta redução = de absorção é acentuada que poderia ser a interferê= ncia dos excipientes. Apesar da diminuição das intensidades, as ba= ndas analíticas estão presentes, indicando a presença de princípio ativo. É necessário recorrer por méto= dos matemáticos para calcular a porcentagem de redução. = p>
FIGURA 7 - Espectros do medicamen= to similar 1 (MS1) no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
FIGURA 8 - Espectros do medicamen= to similar 2 (MS2) no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
FIGURA 9 - Espectros do medicamen= to similar 3 (MS3) no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
FIGURA 10 - Espectros do medicame= nto similar 4 (MS4) no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
FIGURA 11 - Espectros do princípio ativo, PA no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
FIGURA 12 - Espectros do medicame= nto genérico (MG1) no prazo e vencido.
Fonte: os autores.
&=
nbsp; Acompanhamento espectral dos medicame=
ntos
fora do prazo de validade.
 = ; A figura 13 mostra a variação da área da banda em 1334 c= m-1 ao decorrer do tempo. Algumas datas são assinaladas na figura. As medidas iniciaram em 31/8/2010 e terminaram em 31/8/2012. A data de validade do medicamento era agosto de 20= 10. As amostras parecem estáveis até janeiro de 2011 e depois sug= ere o decréscimo nas intensidades. A intensidade inicial em 31/8/2010 era 38,5858 e em 31/8/2012, era 34,7828, portanto o decréscimo de 9,86 %= em dois anos.
 =
; Figura 13 - Acompanhamento espectral das amostras do medicamento genéri=
co
utilizado no estudo. Áreas calculadas da banda em 1334 cm-1
nos medicamentos comerciais e princípio ativo.
Fonte: os autores.
Nota-se que, no decorrer do tempo, após a expiraç&atild= e;o da data de validade do medicamento, começa a ocorrer uma degrada&cce= dil;ão da formulação (WOTRING, 2016). Se a degradação = por algum desvio de controle de qualidade do produto começar a ocorrer durante o período de validade do medicamento, o usuário não terá condições de percebê-la e, por consequência, terá o seu tratamento seriamente comprometido, em muitos casos com danos irreversíveis. Os medicamentos podem ocasionar sérios problemas de agravos à saúde se utilizados de f= orma inadequada, como os medicamentos vencidos ou aqueles com comprometimento no desvio de qualidade durante a produção. A degradação da formulação poderá trazer c= omo consequência direta a ineficiência farmacológica, coloca= ndo em risco todo o tratamento preconizado pelo profissional da saúde, inclusive com eventos adversos graves.
CONCLUSÃO
Conclui-se que os medicamentos com o passar do tempo sofrem degradação na sua estrutura por vários fatores, e que = essa é nitidamente visualizada nos espectros através da diminuição das bandas marcadoras, no caso deste estudo, ficou evidenciada a banda em 1334cm-1. O estudo foi realizado com cloridrato de fluoxetina devido ao grande consumo e uso mundial não racional deste antidepressivo. Observou-se que, quanto maior a quantidade do princípio ativo presente no medicamento, maior será a á= ;rea da banda absorvida no FT-IR mostrando relação direta entre quantidade de PA e absorção no espectro. As bandas características de cloridrato de fluoxetina foram identificadas nos espectros dos medicamentos comerciais e no princípio ativo.
Fica evidenciada a viabilidade de utilização da técnica de espectroscopia infravermelha através de cálculos de áreas de banda para a análise qualitativa = e, pode-se afirmar que ela apresenta potencial para ser utilizada na quantificação do princípio ativo nos medicamentos comerciais. Assim, a técnica de espectroscopia infravermelha com transformada de Fourier pode ser de grande interesse e útil no contr= ole de qualidade de medicamentos, por se tratar de uma técnica simples, rápida e de baixo custo, gerando resultados precisos.
REFERÊNCIAS
BALAN,
V. et al. Vibrational spectroscopy
fingerprinting in medicine: From molecular to clinical practice. Materials, v. 12,
n. 18, p. 2884, 2019.
BRASIL. Lei n.6360 de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, e cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 1976.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secret=
aria
de Vigilância Sanitária SVS/MS. Portaria nº 344 de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento
Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle
especial. Diário Oficia=
l
da União, Brasília, 1999.
BRAKOWSKI, J. et al. Resting state brain network function in major depression=
–depression
symptomatology, antidepressant treatment effects, future research. =
Journal
of psychiatric research, v. 92, p. 147-159, 2017.
CIPRIANI, A. et
al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs f=
or
the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic
review and network meta-analysis. Focus, v. 16, n. 4, p. 420-429, 2018.
COSTA,
V. A. M.; GOMES, W. P. Determinação do Peso Médio e
doseamento de medicamentos de referência, genéricos e similares
contendo ácido acetilsalicílico (AAS). Rev.
Conexão Eletrônica,
Três Lagoas, MS, v. 14, n. 1, 2017.
DEPCIUCH,
J. et al. FTIR analysis of molecul=
ar
composition changes in hazel pollen from unpolluted and urbanized areas.&nb=
sp;Aerobiologia, v. 33, n. 1, p. 1-12, 2017.
DE ROSSI, A. C.; DE LIMA, V. A. Processed Dr=
ug
Classification and Temporal Analysis by Technical Chemometrics for Quality
Controlling Using Spectroscopy of FT-IR and X-Ray Diffraction. Orbi=
tal:
The Electronic Journal of Chemistry, v. 10, n. 7, p. 496-502, 2019.
DO, T. T. T. et
al. Effect of electrostatic interaction between fluoxetine and lipid
membranes on the partitioning of fluoxetine investigated using second
derivative spectrophotometry and FTIR. Chemistry and physics of
lipids, v. 207, p. 10-23, 2017.
DOOLEY, E.; KUNIK, M. E. Depression and anxi=
ety
across the age spectrum. In:&nb=
sp;Depression
and Anxiety in Patients with Chronic Respiratory Diseases. Springer, New
York, NY, 2017. p. 11-31.
FRIEDRICH, M. J. Depression is the leading c=
ause
of disability around the world. Jama, v. 317, n=
. 15, p.
1517-1517, 2017.
KEMP, W. Organic spectroscopy.
Macmillan International Higher Education, 2017.
KUMAR, M. et
al. Applications of various analytical techniques in quality control of
pharmaceutical excipients. Journal of pharmaceutical and biomedical
analysis, v. 157, p. 122-136, 2018.
LARKIN, P. Infrared and Raman
spectroscopy: principles and
spectral interpretation. Elsevier, 2017.
LAWSON, G. et al. Quantitative screening of the pharmaceutical ingredient =
for
the rapid identification of substandard and falsified medicines using
reflectance infrared spectroscopy. PLoS
One, v. 13, n. 8, p. e0202059, 2018.
LOCHMANN, D.; RICHARDSON, T. Selective serot=
onin
reuptake inhibitors. Antidepressants: From Biogenic Amines to New Mechanisms of Action, p. 135-144,
2019.
MOREIRA, Z. Validation of two spectrophotome=
tric
methods for fluoxetine quantification. International Journal of Pharmacy=
and
Pharmaceutical Sciences, p. 72-78, 2016.
PEREIRA, V. S.; HIROAKI-SATO, V. A. A brief
history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond
ketamine. Acta neuropsychiatrica, v=
. 30,
n. 6, p. 307-322, 2018.
SAHAR, A. et
al. 3 Mid-Infrared Spectroscopy. Advances in Noninvasive Food
Analysis, p. 39, 2019.
SCHUTTE, K. et
al. Modern science for better quality control of medicinal products
“Towards global harmonization of 3Rs in biologicals”: The repor=
t of
an EPAA workshop. Biologicals, v. 48, p. 55-65, 2017.
WOTRING, V. E. Chemical Potency and Degradat=
ion
Products of Medications Stored Over 550 Earth Days at the International Spa=
ce
Station. The AAPS Journal, p.
210-216.
WILLIAMS, R. Melancholy and the infi=
nite
treatments: An investigative =
study
into the marketing of antidepressants. 2018. Te=
se
de Doutorado. Cardiff University.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Depression and other common mental disorders: =
b>global health estimates. World H=
ealth
Organization, 2017.