DETERMINAÇÃO
DE CLORIDRATO DE FLUOXETINA EM MEDICAMENTOS POR ESPECTROSCOPIA VIBRACIONAL NO
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER

DETERMINATION OF FLUOXETINE HYDROCHLORIDE IN DRUGS BY VIBRATIONAL
SPECTROSCOPY IN INFRARED WITH FOURIER TRANSFORMED

RESUMO

A depressão está atualmente entre as doenças mais
prevalentes do planeta, interferindo drasticamente na qualidade de vida dos
indivíduos. Os medicamentos antidepressivos inibidores da
recaptação da serotonina são bastante eficazes e com baixo
problema de aceitação e extremamente seguros para uso, sendo da
linha da frente no tratamento antidepressivo. O amplo uso de cloridrato de
fluoxetina nos últimos anos tem requerido o desenvolvimento de
métodos de análise, e este trabalho propõe avaliar
qualitativamente, através da espectroscopia infravermelha com
Transformada de Fourier (FT-IR), medicamentos de referência,
genéricos e similares com o princípio ativo cloridrato de
fluoxetina, fora e dentro do prazo, para averiguar o grau de
alteração com o decorrer do tempo. Foram confeccionadas 41
pastilhas em KBr e extraídos os espectros na
faixa de 4000 a 700 cm-1, com resolução de 4 cm-1,
no modo de transmissão, com 32 varreduras à temperatura
controlada de 18 a 20oC. Foi utilizado o espectrofotômetro
Spectrum GX FT-IR da Perkin-Elmer, os espectros foram
pré-processados com Spectrum 5.2 utilizando correções de
linha de base, suavização espectral utilizando algoritmo Savitzky-Golay com 9 pontos e
normalização.  A banda
analítica em 1334 cm-1 que corresponde à vibração
do estiramento da ligação C-F foi utilizada para
identificação do princípio ativo nos medicamentos
comerciais e acompanhada para estudo de degradação do medicamento
com o tempo. As principais diferenças nos espectros infravermelhos dos
medicamentos dentro e fora do prazo de validade foram as intensidades das
bandas. A redução nas absorções foi observada em
todos os grupos analisados. Os resultados obtidos mostram que a técnica
de espectroscopia no infravermelho- FTIR é viável para
análise qualitativa, por se tratar de uma técnica simples,
rápida e de baixo custo, gerando resultados precisos.

Palavras-chave: Espectroscopia
infravermelha. Fluoxetina. Inibidor seletivo da recaptação da
Serotonina.  Controle de qualidade.

ABSTRACT

Depression is currently among the most
prevalent diseases on the planet, drastically affecting the quality of life of
individuals. Antidepressant drugs that inhibit serotonin reuptake are quite
effective and have a low acceptance problem and are extremely safe to use,
being at the forefront of antidepressant treatment. The widespread use of
fluoxetine hydrochloride in recent years has required the development of
methods of analysis, and this work proposes to evaluate qualitatively, through
Fourier Transform Infrared spectroscopy (FT-IR), reference drugs, generics and
similar with the principle active fluoxetine hydrochloride, outside and within
the time limit, to analyze the degree of change over time. 41 KBr tablets were made and the spectra in the range 4000 to
700 cm-1 were extracted, with a resolution of 4 cm-1, in
transmission mode, with 32 sweeps at a controlled temperature of 18 to 20oC.
Perkin-Elmer's Spectrum GX FT-IR spectrophotometer was used, spectra were
pre-processed with Spectrum 5.2 using baseline corrections, spectral smoothing
using 9-point Savitzky-Golay algorithm and
normalization. The 1334 cm-1 analytical band, which corresponds to
the stretching vibration of the C-F bond, was used to identify the active
principle in commercial drugs and followed up to study the degradation of the
drug over time. The main differences in the infrared spectra of drugs within
and beyond the expiration date were the band intensities. The reduction in
absorptions was observed in all groups analyzed. The results obtained show that
the infrared-FTIR spectroscopy technique is feasible for qualitative analysis,
as it is a simple, fast, and low-cost technique, generating accurate results.

Keywords: Infrared
Spectroscopy. Fluoxetine. Selective serotonin reuptake inhibitor. Quality
control.

1
INTRODUÇÃO

A depressão atualmente está entre as doenças mais
prevalentes no planeta (FRIEDRICH, 2017). A qualidade de vida dos
indivíduos tem um decaimento drástico, por ser uma doença
crônica e que provoca, em muitos casos, a incapacidade (DOOLEY; KUNIK,
2017). A Organização Mundial de Saúde (OMS) indica que
13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos,
sendo 2-3% desse total atribuídos a pessoas com transtornos afetivos
graves, dos quais 15-30% cometem suicídio ou são potenciais
suicidas, que mesmo utilizando terapia medicamentosa, 30% destes pacientes com
o diagnóstico para depressão não respondem à
farmacoterapia devido a vários fatores, entre eles, o tempo de
latência do medicamento e os seus efeitos adversos, os quais levam
inúmeros indivíduos a abandonar o tratamento (WORLD HEALTH
ORGANIZATION et al., 2017). O
organismo normalmente não é influenciado de maneira destacada por
nenhuma droga antidepressiva, e estas apenas irão corrigir
situações de funcionamento anormal (BRAKOWSKI et al., 2017).

Segundo Lochmann e Richardson (2019), os
antidepressivos da recaptação da serotonina (ISRSs)
são medicamentos bastante eficazes, com baixos problemas de
aceitação e extremamente seguros para uso, sendo medicamentos da
linha da frente no tratamento antidepressivo, isto levou a torná-los os
medicamentos mais comercializados e conhecidos no mundo por meio do Prozac®, conforme
Williams (2018).

O cloridrato de fluoxetina é o
protótipo dos fármacos antidepressivos que inibem seletivamente a
recaptura de serotonina de forma potente, o que resulta uma
potencialização da neurotransmissão serotonérgica (PEREIRA;
HIROAKI-SATO, 2018). O amplo uso de cloridrato de fluoxetina nos últimos
anos tem requerido o desenvolvimento de métodos de análise,
não somente destinados para o controle de qualidade nas
preparações farmacêuticas, mas também para
fluídos biológicos (MOREIRA, 2016). Por ser a espectroscopia
vibracional no infravermelho uma técnica rápida de ser executada,
com alta sensibilidade, muito segura e de baixo custo (DEPCIUCH et al., 2017, LAWSON et al., 2018), esta poderá ser
empregada no controle de qualidade do cloridrato de fluoxetina na
indústria farmacêutica, sendo que a capacidade de discriminar
diferentes tipos de medicamentos consiste em uma vantagem do FTIR sobre outras
técnicas (DE ROSSI; DE LIMA, 2019). A indústria farmacêutica é obrigada a realizar
vários testes e manter rigoroso controle para garantir e manter a
qualidade do medicamento, sendo que essa qualidade não é apenas
consequência comercial, mas também lícita e moral (BRASIL,
1976; SCHUTTE et al., 2017).

Segundo Costa e Gomes (2017) e Cipriani et al. (2018),
quando os valores de princípio ativo apresentados pelos medicamentos
diferem dos valores esperados, pode ocorrer falta de eficácia farmacológica
devido a doses menores que as prescritas ou intoxicação devido a
doses bem maiores que as recomendadas, ocorrendo muitas vezes
complicações para manter o paciente aderido ao tratamento. Por
apresentar grande potencialidade na caracterização e quantificação
de distintos compostos químicos, a espectroscopia no infravermelho
alcançou enorme desenvolvimento.

Inicialmente, a técnica de espectroscopia tinha sua
utilização reduzida basicamente para identificação
e quantificação de poucas espécies químicas em
casos muito específicos (BALAN et
al., 2019). Segundo Kumar et al. (2018), a crescente aplicação da
espectroscopia no infravermelho pode beneficiar o controle da qualidade, desde
a indústria farmacêutica até a petroquímica, pois as
análises realizadas com a técnica são capazes de afirmar a
autenticidade, qualidade e características do composto em estudo.

A espectroscopia vibracional no infravermelho ocorre devido à
interação da radiação infravermelha com a
matéria. Como resultado, ocorre o acoplamento do campo elétrico
oscilante da vibração molecular e o da radiação
incidente. A radiação infravermelha converte-se, quando absorvida
por uma molécula, em energia de vibração. As
técnicas espectroscópicas infravermelhas têm sido bastante
usadas em análises farmacêuticas qualitativas e quantitativas,
avaliando-se princípios ativos e excipientes para obter as
informações dos constituintes. A faixa de maior interesse para
identificação e caracterização dos compostos
orgânicos situa-se na região de 4000 a 400 cm-1 que
corresponde a do infravermelho médio. (SAHAR et al., 2019).

O espectro infravermelho é considerado a impressão digital
de um composto químico pois cada composto apresenta seu espectro
característico, o que permite identificar a presença de determinados
constituintes. A intensidade de uma banda de absorção é
proporcional à concentração do componente e, juntamente
com a regra de seleção para infravermelho, os seus espectros
podem ser utilizados para quantificação dos constituintes. A
regra de seleção especifica que, para ocorrer atividade de
qualquer modo vibracional no infravermelho, deve apresentar a
variação do momento dipolar durante a vibração (LARKIN,
2017).

O uso da espectroscopia vibracional no infravermelho –FTIR se destaca por utilizar pequena
quantidade de amostra (1,0 mg de amostra para cada pastilha), por pequena
geração de resíduos, pela rápida
obtenção de espectros e por dispensar o uso de reagentes (DEPCIUCH
et al., 2017).

Este trabalho utiliza espectroscopia no Infravermelho como ferramenta
analítica para identificação dos princípios ativos
nos medicamentos comerciais e acompanhamento da estabilidade dos produtos,
principalmente sua degradação ao decorrer do tempo.

2
MATERIAIS E
MÉTODOS

O trabalho consiste nas seguintes
etapas principais:

(a) As pastilhas das amostras de
medicamentos comerciais e do princípio ativo de cloridrato de fluoxetina
foram preparadas e obtidos seus espectros infravermelhos no ano de 2009. Todos
os medicamentos encontravam-se dentro do prazo de validade. As amostras
analisadas foram divididas nas seguintes categorias: um medicamento da
categoria genérico, quatro medicamentos da categoria similar e um medicamento
do princípio ativo, totalizando 6 amostras.

(b) Após 5 anos, foram
analisados os mesmos medicamentos que já se encontravam fora do prazo de
validade. Prepararam-se as pastilhas das amostras de medicamentos comerciais e
de princípio ativo de cloridrato de fluoxetina, todos já
vencidos, e obtidos seus espectros infravermelhos no ano de 2014.

(c) Foi adquirido um medicamento da
categoria referência para o cloridrato de fluoxetina, no ano de 2014, para
o procedimento da escolha da banda analítica para identificação
e quantificação do princípio ativo nos medicamentos
comerciais, portanto, um total de 7 amostras foram utilizadas para a
realização desta etapa.

(d) Foram calculadas as
intensidades integradas ou áreas da banda analítica escolhida no item
(c) para os medicamentos comerciais e para o princípio ativo, fora e
dentro do prazo, para analisar o grau de alteração com o decorrer
do tempo.

Amostras utilizadas

Princípio ativo - A amostra do princípio ativo do medicamento
cloridrato de fluoxetina foi comprada segundo a legislação
vigente na Portaria 344/98 com procedimentos definidos na literatura (BRASIL,
1999; DO et al., 2017), utilizando-se uma RCE (receita de controle especial) em
farmácia de manipulação devidamente autorizada a funcionar
pela Vigilância Sanitária em Minas Gerais.

Medicamentos de referência,
genérico e similar do cloridrato de fluoxetina – Foram adquiridos conforme prevê a
legislação sanitária vigente, em drogarias autorizadas a
funcionar pelos órgãos competentes nos estados de MG e RS.

Utilizaram-se, além de princípio
ativo, 6 amostras comerciais sendo uma de referência (adquirida em 2014),
uma de genérico e quatro de similares de cloridrato de fluoxetina; todas
na apresentação de 20 mg de princípio ativo. As amostras
foram monitoradas através do número do lote, data de
fabricação e data de validade. Quatro amostras similares foram de
laboratórios diferentes.

Pesagem
das amostras comerciais e do princípio ativo – Foi pesada a quantidade de1,0 mg de cada uma das 5 amostras
de medicamentos comerciais (uma de genérico e quatro de similares) e
mais um de princípio ativo, totalizando 6 amostras para posterior
confecção da pastilha com KBr.

Para medicamento de referência, foram
utilizadas as concentrações variadas de 0,6; 0,9; 1,2; 1,5 e 1,8
mg de amostra em 150 mg de KBr para
obtenção da relação de linearidade entre a
quantidade da amostra e a intensidade integrada da banda analítica.

Confecção
das pastilhas de KBr – As amostras pesadas foram misturadas com 150 mg KBr, maceradas em almofariz de Agar e depois levadas para prensa
a vácuo para obtenção de pastilha transparente. As
pastilhas foram preparadas em triplicata totalizando 18 pastilhas. A tabela 1
mostra a quantidade das amostras, concentração da amostra em KBr e número de pastilhas.

Os experimentos se repetiram depois de 4 anos,
preparando mais 18 pastilhas com as amostras já vencidas e fora de prazo,
totalizando 36 pastilhas.

Acrescentou-se, no trabalho, mais 5 pastilhas
de medicamentos de referência adquirida em 2014. A tabela 2 mostra as
concentrações utilizadas.

Foram preparadas no total 41 pastilhas.

Os espectros foram obtidos utilizando espectrofotômetro
Spectrum GX FT-IR da Perkin-Elmer.

TABELA 1 - Medicamentos comerciais e princípio ativo
utilizados, concentração da amostra em KBr
e número de pastilhas.

Amostra          Quantidade
de KBr (mg)        Quantidade
amostra (mg)       Número
de pastilhas

MS1                150                                         1,0                                          3

MS2                150                                         1,0                                          3

MS3                150                                         1,0                                          3

MS4                150                                         1,0                                          3

PA                  150                                         1,0                                          3

MG1               150                                         1,0                                          3

|*Legenda:
MS1: Medicamento Similar 1; MS2: Medicamento Similar 2; MS3: Medicamento
Similar 3; MS4: Medicamento Similar 4; PA: Princípio Ativo;
MG1:Medicamento Genérico

TABELA 1I. Medicamento de referência com
concentrações diferentes em KBr

Quantidade de
amostra (mg)
Quantidade de KBr (mg)    Número de pastilhas

0,6                                           150                                         1

0,9                                           150                                         1

1,2                                           150                                         1

1,5                                           150                                         1

1,8                                           150                                         1

_________________________________________________________________________

Fonte: Os autores

Obtenção dos espectros infravermelhos de fluoxetina
(princípio ativo) e Medicamentos Comerciais

Os
espectros infravermelhos foram obtidos na faixa de 4000 a 700 cm-1,
com resolução de 4 cm-1, no modo de
transmissão, com 32 varreduras à temperatura controlada de 18 a 20 oC.
O espectrofotômetro utilizado foi o Spectrum GX
FT-IR da Perkin-Elmer.

Os espectros em transmitância foram pré-processados com o
software Spectrum 5.2, com correções de linha de base e
suavização espectral utilizando algoritmo Savitzky-Golay
com 9 pontos. Para os espectros em absorbância, foi acrescentada a
normalização espectral para realização do
cálculo das intensidades integradas.

3
RESULTADOS E
DISCUSSÃO

Os espectros do princípio ativo de cloridrato de Fluoxetina dentro
do prazo foram tratados em transmitância e em absorbância, conforme
mostrados nas Figuras 1 e 2 respectivamente.

A transmitância é a razão entre a intensidade da radiação
transmitida por uma amostra e a intensidade da radiação incidente,
e a absorbância é o logaritmo decimal do inverso da
transmitância (LARKIN, 2017).

FIGURA 1 - Espectro infravermelho de
fluoxetina dentro do prazo em transmitância.

Fonte:
os autores

FIGURA 2 - Espectro infravermelho de
Fluoxetina dentro do prazo em absorbância.

Fonte:
os autores

A atribuição vibracional para o cloridrato de fluoxetina
baseou-se nas comparações com os compostos semelhantes apresentados
na literatura (LARKIN, 2017; DO et al.,
2017).

O espectro no infravermelho de cloridrato de fluoxetina foi dividido em
três regiões sendo a primeira de 4000 a 1700 cm-1, a
segunda de 1700 a 1000 cm-1 e a terceira de 1000 a 500 cm-1.
A região de 4000 a 1700 cm-1
corresponde às vibrações de estiramento das
ligações de N-H de aminas e C-H dos grupos funcionais –CH3
e compostos aromáticos (o número de bandas depende do grau de
substituição do anel). Encontram-se, também, as bandas de
intensidades fracas que são as de combinações e sobretons
dos compostos aromáticos. Na figura 1, observa-se uma banda do
estiramento da ligação OH estendendo-se de aproximadamente 3650 a
3200 cm-1. O seu formato é importante, geralmente intenso e
alargado que sugere a participação de ligação de
hidrogênio. Esta banda corresponde aos dois modos vibracionais de
estiramentos simétrico e assimétrico da ligação OH
de água, portanto, a presença desta banda é utilizada como
indicador da umidade relativa das amostras.

Na região de 2000 a 1650 cm-1 aparece, para compostos
benzênicos, um conjunto de bandas muito fracas de
combinação e harmônicas que pode ser utilizado para o
estudo de padrão de substituição do anel. Estas bandas
são muito fracas observadas na figura (1), dificultando a sua
caracterização.

A região de 1700 a 500 cm-1
é considerada por muitos a região de impressão digital, muitos
modos vibracionais sobrepõem produzindo os espectros muito complexos e
dificultando a caracterização da presença ou não de
alguns grupos funcionais.

Na região de 1700 a 1000 cm-1,
encontram-se importantes modos de vibração dos estiramentos da
ligação C-C do anel, das deformações angulares no
plano C-H do anel, dos estiramentos das ligações C-O e C-F. As
intensidades, o número e a posição destas bandas dependem
do padrão de substituição. As bandas das
vibrações de estiramento das ligações C-F e C-O
são observadas nesta região sendo mais intensas do espectro de
cloridrato de fluoxetina.

A região de 1000 a 500 cm-1
corresponde às vibrações das deformações
angulares fora do plano da ligação C-H e deformação
do esqueleto do anel. O número de bandas e suas intensidades dependem do
número de hidrogênios adjacentes, portanto, algumas vezes são
utilizadas para fins de caracterização do padrão de
substituição do anel.

Procedimento para a escolha da
banda analítica para quantificação de princípio
ativo nos medicamentos comerciais e estudo de sua sensibilidade em
função da quantidade variada de princípio ativo em
medicamento de referência

Uma molécula angular constituída de N átomos possui
3N-6 modos vibracionais. Quanto maior o número de átomos, mais
complexo se torna o seu espectro infravermelho com o aumento de número
de picos. Quando é analisada uma mistura de vários compostos,
surge superposição de bandas muito largas com pouca
definição (BARBOSA, 2013).

Sabe-se que a intensidade das bandas se relaciona com a quantidade das
amostras. No entanto, a regra de seleção estabelece que deve
haver a variação do momento dipolar da ligação
durante a vibração para ser ativo no infravermelho (BARBOSA, 2013).
Apesar de técnicas espectroscópicas no infravermelho detectar
muitos sinais, nem todas as bandas podem ser utilizadas para quantificar o
princípio ativo.

A banda analítica que poderia indicar a relação
entre a quantidade da amostra e a intensidade da banda no espectro
infravermelho é escolhida levando em consideração a
posição e o contorno de bandas. Sua localização
deve estar livre da interferência de outras bandas e seu formato
aproximadamente simétrico e livre de desdobramentos sem
superposição de outros modos vibracionais.  Baseados nos espectros de
princípio ativo de cloridrato de fluoxetina foram escolhidas cinco
bandas intensas: 1616 cm-1, 1334 cm-1, 1244 cm-1,
1163 cm-1 e 1110 cm-1.

A curva padrão foi construída para escolher uma banda que
produz um aumento proporcional de intensidade com o aumento da quantidade da
amostra.

A seguir, foram localizadas estas bandas nos medicamentos de
referência.

A Figura 3 mostra o espectro de medicamento de referência com bandas
escolhidas em destaque.

FIGURA 3 - Espectro infravermelho do
medicamento referência em transmitância.

As cinco bandas escolhidas estão presentes nos espectros de
princípio ativo e nos de medicamentos de referência indicando a
presença do princípio ativo nos medicamentos comerciais. Assim os
espectros indicam qualitativamente a existência do princípio ativo
nas suas formulações.

Para estudar a sensibilidade das bandas escolhidas com as quantidades
variadas do medicamento de referência, foram escolhidas duas: 1334 e 1244
cm-1 que se encontram numa região livre das bandas de
excipientes. Esta escolha foi justificada pela sua localização
numa região relativamente livre de bandas intensas de excipientes e pela
definição no contorno das bandas, geralmente a
superposição das bandas, faz com que aumente a largura devido
às interações intermoleculares.

Os espectros em absorbância foram utilizados para o cálculo
das áreas das bandas centradas em 1334 e 1244    cm-1.

Este estudo é necessário pois, apesar dos excipientes serem
farmacologicamente inativos usados como coadjuvantes na
formulação, os espectros podem mostrar a diferença
principalmente em intensidade e nos contorna das bandas pela presença de
excipientes.

A Tabela III e as Figuras 4 e
5 mostram o aumento do valor das áreas com o aumento da quantidade de medicamento
de referência. Os coeficientes de correlação apresentam
valores próximos a uma unidade, comprovando a linearidade da curva.

TABELA III - Intensidades integradas
(áreas) das bandas de 1334 cm-1 e 1244 cm-1 em
função das quantidades variadas do medicamento referência

Med. Referência/KBr

(mg/mg)

1334 cm-1

1244 cm-1

0,6/150

12,982

14,248

0,9/150

14,680

15,527

1,2/150

16,020

16,518

1,5/150

17,862

17,163

1,8/150

20,367

21,610

Coeficiente de
correlação, r

r2=0,9934

r2=0,9254

Fonte:
os autores.

A equação da reta ajustada para a banda de 1334 cm-1
do medicamento de referência foi de y = 9,20 + 5,98 X com r2 =
0,9934 e para a de 1244 cm-1 foi de y = 10,47 + 5,45 X com r2
= 0,9254. Apesar de duas bandas analisadas apresentarem os valores de
coeficiente linear próximo a 1, a de 1334 cm-1 foi escolhida
como banda analítica pela sua maior intensidade na região central
do espectro e pelo melhor ajuste de curvas mostrado nas Figuras 4 e 5.

FIGURA 4 - Gráfico de
Área da banda em 1334 cm-1 x quantidade de medicamento
referência.

Fonte:
os autores.

FIGURA 5 - Gráfico de
Área da banda em 1244 cm-1 x quantidade medicamento
referência.

Fonte:
os autores.

A figura 6 mostra superposição das bandas em 1334 cm-1
com concentração diferente de medicamentos. O valor da intensidade
integrada ou área da banda de absorção em 1334 cm-1
aumenta como o aumento da quantidade de medicamento.

FIGURA 6 -
Relação entre a área de banda de 1334 cm-1 nas
diferentes quantidades de fluoxetina no medicamento referência.

Fonte:
os autores.

Com os resultados mostrados na figura 6 foi possível afirmar que
os lotes dos medicamentos genérico, similares e princípio ativo
analisados neste trabalho apresentaram uma redução na intensidade
da banda em 1334 cm-1. Pode-se sugerir a degradação
dos medicamentos com o decorrer do tempo.
A interação dos modos vibracionais do princípio
ativo e dos excipientes podem produzir superposição de
vários componentes alterando o contorno de suas bandas o que pode
justificar a porcentagem variada de redução em diferentes
medicamentos analisados.

Cálculo da área da
banda de 1334 cm-1 em medicamentos comerciais e princípio
ativo fluoxetina dentro e fora do prazo da validade

A Tabela IV mostra os valores das áreas para o medicamento
genérico, similares e princípio ativo utilizados no estudo. Inicialmente,
os espectros foram obtidos em 2009 quando os medicamentos se encontravam dentro
do prazo de validade e posteriormente em 2014 quando os medicamentos já
apresentavam vencidos.

TABELA IV - Áreas calculadas da
banda em 1334 cm-1 nos medicamentos comerciais e princípio
ativo.

Medicamento*

Data Validade

Amostra

no prazo validade

Amostra fora

do prazo de validade

MS1

05/2012

35,8525

31,2142

MS2

06/2011

32,8859

31,5687

MS3

04/2011

28,6788

26,4286

MS4

08/2010

38,4776

34,8854

aaPA

02/2011

26,8528

23,9877

MG1

09/2011

33,0209

28,5036

Fonte:
os autores.

|*Legenda:
MS1: Medicamento Similar 1; MS2: Medicamento Similar 2; MS3: Medicamento
Similar 3; MS4: Medicamento Similar 4; PA: Princípio Ativo;
MG1:Medicamento Genérico

Os espectros dos medicamentos similares, princípio ativo e do
genérico podem ser observadas nas Figuras 7, 8, 9, 10, 11 e 12.

As principais diferenças nos espectros infravermelhos dos
medicamentos dentro e fora do prazo de validade são as intensidades das
bandas. A redução das absorções é observada
em todos os espectros de 7 a 12. Nos espectros de princípio ativo, da
figura 12, a diferença é menor e difícil de ser observado
por inspeção visual. Deve-se recorrer por métodos
matemáticos. Nos medicamentos comerciais esta redução de
absorção é acentuada que poderia ser a interferência
dos excipientes. Apesar da diminuição das intensidades, as bandas
analíticas estão presentes, indicando a presença de
princípio ativo. É necessário recorrer por métodos
matemáticos para calcular a porcentagem de redução.

FIGURA 7 - Espectros do medicamento
similar 1 (MS1) no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

FIGURA 8 - Espectros do medicamento
similar 2 (MS2) no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

FIGURA 9 - Espectros do medicamento
similar 3 (MS3) no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

FIGURA 10 - Espectros do medicamento
similar 4 (MS4) no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

FIGURA 11 - Espectros do
princípio ativo, PA no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

FIGURA 12 - Espectros do medicamento
genérico (MG1) no prazo e vencido.

Fonte:
os autores.

Acompanhamento espectral dos medicamentos
fora do prazo de validade.

A
figura 13 mostra a variação da área da banda em 1334 cm-1
ao decorrer do tempo. Algumas datas são assinaladas na figura.  As medidas iniciaram em 31/8/2010 e
terminaram em 31/8/2012. A data de validade do medicamento era agosto de 2010.
As amostras parecem estáveis até janeiro de 2011 e depois sugere
o decréscimo nas intensidades. A intensidade inicial em 31/8/2010 era
38,5858 e em 31/8/2012, era 34,7828, portanto o decréscimo de 9,86 % em
dois anos.

Figura 13 - Acompanhamento espectral das amostras do medicamento genérico
utilizado no estudo. Áreas calculadas da banda em 1334 cm-1
nos medicamentos comerciais e princípio ativo.

Fonte:
os autores.

Nota-se que, no decorrer do tempo, após a expiração
da data de validade do medicamento, começa a ocorrer uma degradação
da formulação (WOTRING, 2016). Se a degradação por
algum desvio de controle de qualidade do produto começar a ocorrer
durante o período de validade do medicamento, o usuário
não terá condições de percebê-la e, por
consequência, terá o seu tratamento seriamente comprometido, em
muitos casos com danos irreversíveis. Os medicamentos podem ocasionar
sérios problemas de agravos à saúde se utilizados de forma
inadequada, como os medicamentos vencidos ou aqueles com comprometimento no
desvio de qualidade durante a produção. A
degradação da formulação poderá trazer como
consequência direta a ineficiência farmacológica, colocando
em risco todo o tratamento preconizado pelo profissional da saúde,
inclusive com eventos adversos graves.

CONCLUSÃO

Conclui-se que os medicamentos com o passar do tempo sofrem
degradação na sua estrutura por vários fatores, e que essa
é nitidamente visualizada nos espectros através da
diminuição das bandas marcadoras, no caso deste estudo, ficou
evidenciada a banda em 1334cm-1. O estudo foi realizado com
cloridrato de fluoxetina devido ao grande consumo e uso mundial não
racional deste antidepressivo. Observou-se que, quanto maior a quantidade do
princípio ativo presente no medicamento, maior será a área
da banda absorvida no FT-IR mostrando relação direta entre
quantidade de PA e absorção no espectro. As bandas
características de cloridrato de fluoxetina foram identificadas nos
espectros dos medicamentos comerciais e no princípio ativo.

Fica evidenciada a viabilidade de utilização da
técnica de espectroscopia infravermelha através de
cálculos de áreas de banda para a análise qualitativa e,
pode-se afirmar que ela apresenta potencial para ser utilizada na
quantificação do princípio ativo nos medicamentos
comerciais. Assim, a técnica de espectroscopia infravermelha com
transformada de Fourier pode ser de grande interesse e útil no controle
de qualidade de medicamentos, por se tratar de uma técnica simples,
rápida e de baixo custo, gerando resultados precisos.

REFERÊNCIAS

BALAN,
V. et al. Vibrational spectroscopy
fingerprinting in medicine: From molecular to clinical practice. Materials, v. 12,
n. 18, p. 2884, 2019.

BRASIL. Lei n.6360 de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a
vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as
drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, e cosméticos,
saneantes e outros produtos, e dá outras providências.
Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Poder
Executivo, Brasília, DF, 1976.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria
de Vigilância Sanitária SVS/MS. Portaria nº 344 de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento
Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle
especial. Diário Oficial
da União, Brasília, 1999.

BRAKOWSKI, J. et al. Resting state brain network function in major depression–depression
symptomatology, antidepressant treatment effects, future research. Journal
of psychiatric research, v. 92, p. 147-159, 2017.

CIPRIANI, A. et
al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for
the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic
review and network meta-analysis. Focus, v. 16, n. 4, p. 420-429, 2018.

COSTA,
V. A. M.; GOMES, W. P. Determinação do Peso Médio e
doseamento de medicamentos de referência, genéricos e similares
contendo ácido acetilsalicílico (AAS). Rev.
Conexão Eletrônica,
Três Lagoas, MS, v. 14, n. 1, 2017.

DEPCIUCH,
J. et al. FTIR analysis of molecular
composition changes in hazel pollen from unpolluted and urbanized areas. Aerobiologia, v. 33, n. 1, p. 1-12, 2017.

DE ROSSI, A. C.; DE LIMA, V. A. Processed Drug
Classification and Temporal Analysis by Technical Chemometrics for Quality
Controlling Using Spectroscopy of FT-IR and X-Ray Diffraction. Orbital:
The Electronic Journal of Chemistry, v. 10, n. 7, p. 496-502, 2019.

DO, T. T. T. et
al. Effect of electrostatic interaction between fluoxetine and lipid
membranes on the partitioning of fluoxetine investigated using second
derivative spectrophotometry and FTIR. Chemistry and physics of
lipids, v. 207, p. 10-23, 2017.

DOOLEY, E.; KUNIK, M. E. Depression and anxiety
across the age spectrum. In: Depression
and Anxiety in Patients with Chronic Respiratory Diseases. Springer, New
York, NY, 2017. p. 11-31.

FRIEDRICH, M. J. Depression is the leading cause
of disability around the world. Jama, v. 317, n. 15, p.
1517-1517, 2017.

KEMP, W. Organic spectroscopy.
Macmillan International Higher Education, 2017.

KUMAR, M. et
al. Applications of various analytical techniques in quality control of
pharmaceutical excipients. Journal of pharmaceutical and biomedical
analysis, v. 157, p. 122-136, 2018.

LARKIN, P. Infrared and Raman
spectroscopy: principles and
spectral interpretation. Elsevier, 2017.

LAWSON, G. et al. Quantitative screening of the pharmaceutical ingredient for
the rapid identification of substandard and falsified medicines using
reflectance infrared spectroscopy. PLoS
One, v. 13, n. 8, p. e0202059, 2018.

LOCHMANN, D.; RICHARDSON, T. Selective serotonin
reuptake inhibitors. Antidepressants: From Biogenic Amines to New Mechanisms of Action, p. 135-144,
2019.

MOREIRA, Z. Validation of two spectrophotometric
methods for fluoxetine quantification. International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, p. 72-78, 2016.

PEREIRA, V. S.; HIROAKI-SATO, V. A. A brief
history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond
ketamine. Acta neuropsychiatrica, v. 30,
n. 6, p. 307-322, 2018.

SAHAR, A. et
al. 3 Mid-Infrared Spectroscopy. Advances in Noninvasive Food
Analysis, p. 39, 2019.

SCHUTTE, K. et
al. Modern science for better quality control of medicinal products
“Towards global harmonization of 3Rs in biologicals”: The report of
an EPAA workshop. Biologicals, v. 48, p. 55-65, 2017.

WOTRING, V. E. Chemical Potency and Degradation
Products of Medications Stored Over 550 Earth Days at the International Space
Station. The AAPS Journal, p.
210-216.

WILLIAMS, R. Melancholy and the infinite
treatments: An investigative study
into the marketing of antidepressants. 2018. Tese
de Doutorado. Cardiff University.

WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Depression and other common mental disorders: global health estimates. World Health
Organization, 2017.